Obesidade paterna pode alterar microRNAs no esperma e afetar o metabolismo dos filhos

O estilo de vida de um pai antes da conceção pode influenciar os seus futuros filhos de maneiras que a ciência ainda está a começar a compreender.

Um novo estudo mostrou que a obesidade em homens pode alterar moléculas minúsculas presentes nos espermatozoides, chamadas microRNAs, e que isso pode interferir, mais tarde, na forma como os filhos homens processam o açúcar e armazenam gordura.

Investigadores da University of Southern Denmark, em conjunto com colaboradores internacionais, encontraram indícios de que a alimentação e o peso de um homem antes de ter filhos podem influenciar o metabolismo das crianças anos depois.

Pais podem transmitir riscos ligados à obesidade

Há muito tempo os cientistas sabem que a obesidade tende a ocorrer em famílias, mas a genética, por si só, não consegue explicar totalmente o fenómeno.

Trabalhos anteriores - incluindo pesquisas sobre o Inverno da Fome na Holanda e a região de Överkalix, na Suécia - já sugeriam que a dieta pode afetar gerações futuras por vias que vão além dos genes.

A equipa quis entender como a alimentação de um pai, antes da conceção, poderia repercutir na criança. A pista pode estar nos próprios espermatozoides e nas pequenas moléculas que eles transportam.

A dieta dos pais em teste

Para avaliar a hipótese, os cientistas fizeram experimentos com ratos. Um grupo de machos recebeu uma dieta saudável, com baixo teor de gordura. Um segundo grupo foi alimentado com uma dieta rica em gordura e tornou-se obeso.

Houve ainda um terceiro grupo: esses machos primeiro ficaram obesos, mas depois passaram para uma alimentação saudável e perderam peso antes do acasalamento.

Na sequência, todos os machos acasalaram com fêmeas saudáveis, e toda a prole foi criada sob as mesmas condições saudáveis. Assim, os investigadores puderam isolar o impacto do histórico de saúde do pai.

No início, todos os descendentes pareciam saudáveis.

Filhos aparentemente saudáveis escondem problemas

Na primeira geração, os descendentes apresentaram pesos muito semelhantes, independentemente do pai. Contudo, exames mais detalhados revelaram diferenças importantes.

Os filhos machos de pais obesos exibiram pior controlo da glicose e menor sensibilidade à insulina. No tecido adiposo, havia células de gordura aumentadas e uma forte elevação de leptina - sinais associados a disfunção metabólica.

“Monitorámos o desenvolvimento dos descendentes [de machos obesos] durante seis meses e notámos que, embora os animais não apresentassem alterações de peso, o metabolismo deles estava comprometido como se fossem obesos”, afirmou Jan Wilhelm Kornfeld, coordenador do estudo.

Efeitos mais leves nas fêmeas

Nas descendentes fêmeas, os efeitos foram menos intensos.

“No caso das fêmeas, também notámos uma tendência [para disfunção metabólica], mas não foi tão pronunciada como nos machos”, disse Kornfeld.

“É como nos humanos: as mulheres são metabolicamente mais resilientes.”

Um resultado chamou a atenção de imediato: descendentes de pais que perderam peso antes da conceção apresentaram perfis metabólicos muito mais saudáveis. O sinal prejudicial parecia ser reversível.

O tecido adiposo mostra sinais de dano

Em seguida, os investigadores analisaram o que estava a acontecer dentro das células dos descendentes.

Com espectrometria de massa, eles examinaram proteínas do tecido adiposo. Os dados indicaram problemas extensos nas mitocôndrias, estruturas responsáveis pela produção de energia celular.

Proteínas relacionadas com fosforilação oxidativa, produção de ATP e a cadeia de transporte de elétrons estavam reduzidas tanto nos pais obesos quanto nos seus filhos.

Curiosamente, o efeito herdado pareceu mais forte no tecido adiposo. No fígado dos pais obesos surgiam alterações ligadas à obesidade, mas essas mudanças não se transferiam para os descendentes do mesmo modo.

Isso apontou o tecido adiposo como peça central na disrupção metabólica herdada.

MicroRNAs minúsculos no esperma carregam sinais

Depois disso, a equipa procurou o gatilho molecular por trás dessas alterações.

O foco recaiu sobre os microRNAs, pequenas fitas de material genético que ajudam a regular a produção de proteínas dentro das células.

Alguns microRNAs contribuem para a saúde mitocondrial, mas essas moléculas protetoras estavam diminuídas nos ratos obesos e na sua prole.

Ao mesmo tempo, outra família de microRNAs - chamada let-7 - aumentou de forma acentuada. Os níveis de let-7d e let-7e subiram no tecido adiposo dos pais obesos, apareceram nos seus espermatozoides e, mais tarde, também surgiram no tecido adiposo dos filhos.

A mesma assinatura molecular pareceu deslocar-se do pai para a criança.

Recriando a doença

Para testar se o let-7 causava diretamente os problemas herdados, os investigadores realizaram um experimento decisivo.

Eles injetaram em óvulos fecundados de ratos saudáveis quantidades minúsculas de let-7d ou let-7e. Um outro grupo recebeu uma molécula de controlo inativa.

Os embriões desenvolveram-se normalmente e geraram filhotes com aparência saudável. Porém, quando adultos, esses animais passaram a apresentar as mesmas alterações metabólicas vistas nos descendentes de pais obesos.

Eles tiveram dificuldade no controlo da glicose, mostraram resistência à insulina e exibiram menor função mitocondrial no tecido adiposo.

As moléculas let-7, por si sós, bastaram para reproduzir a condição herdada.

Mudanças começam após a fecundação

A equipa também quis determinar em que momento do desenvolvimento esses efeitos surgiam.

Os investigadores deixaram os embriões injetados dividirem-se até o estágio de oito células e, então, analisaram a atividade de RNA.

Mesmo tão cedo, embriões expostos ao let-7 já apresentavam atividade génica alterada, associada à produção de energia mitocondrial.

A mensagem herdada parecia começar a influenciar o desenvolvimento quase imediatamente após a fecundação.

Uma via biológica bem definida

Experimentos adicionais revelaram outra parte relevante do mecanismo.

As moléculas let-7 suprimiram diretamente uma proteína chamada DICER1, uma enzima que participa do processamento de outros microRNAs.

Com a queda dos níveis de DICER1, a regulação mitocondrial enfraqueceu e a produção de energia diminuiu.

Os investigadores confirmaram que reduzir apenas a DICER1 já era suficiente para baixar o consumo de oxigénio em células de gordura.

A sequência biológica ficou mais nítida: a obesidade eleva os níveis de let-7, o que reduz a expressão de DICER1. Com menos DICER1, a função mitocondrial é prejudicada.

Cientistas ainda procuram respostas

Apesar dos avanços, uma questão continua em aberto.

Marcelo Mori, investigador da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), no Brasil, colaborou no estudo.

“Algo que ainda precisamos descobrir é como esses microRNAs [let-7] também aumentam no esperma e de onde eles vêm”, disse Mori.

“É possível que eles sejam transferidos do tecido adiposo para a célula reprodutiva, como indicam evidências sugestivas, mas isso continua a ser uma questão em aberto.”

Trabalhos anteriores de Mori mostraram que exercícios e outras intervenções de estilo de vida saudável podem aumentar a expressão de DICER, com potencial para melhorar a saúde metabólica.

O esperma humano mostra o mesmo padrão

Como estudos em ratos costumam levantar dúvidas sobre a aplicabilidade em humanos, a equipa investigou se o mesmo princípio aparecia em pessoas. Para isso, os investigadores trabalharam com uma clínica de fertilidade na Dinamarca que acompanhava homens obesos durante programas de perda de peso.

Os cientistas mediram os níveis de let-7 em amostras de sêmen antes e depois da redução de peso.

O padrão foi consistente com os experimentos em ratos: à medida que os homens emagreciam, os níveis de let-7d e let-7e diminuíam.

“Os resultados mostram que, quanto mais peso o indivíduo perdeu, menores os níveis de let-7 no sêmen”, afirmou Mori.

Os achados sugerem que o esperma humano pode transportar sinais metabólicos semelhantes, associados à obesidade.

A perda de peso pode reverter riscos

Talvez o resultado mais encorajador do estudo seja que esses efeitos não parecem definitivos.

Os sinais moleculares prejudiciais diminuíram após a perda de peso tanto em ratos quanto em humanos.

Isso indica que a saúde do pai antes da conceção pode influenciar os futuros filhos, mas essas mensagens biológicas também podem ser modificadas.

A saúde dos pais molda os filhos no futuro

“Tudo indica que é menos vantajoso ter filhos quando se está sob stresse ou infetado, quando se consomem calorias em excesso ou em falta, ou diante de qualquer outro problema de saúde”, disse Kornfeld.

“Crianças concebidas sob condições desequilibradas tendem a ser menos saudáveis.”

O estudo descreve uma forma de herança muito mais dinâmica do que se imaginava. Pequenas moléculas dentro dos espermatozoides parecem capazes de levar informações sobre o estilo de vida do pai para a geração seguinte.

E, ao contrário de mutações no DNA, esses sinais podem ainda ser reescritos antes de a conceção acontecer.