A maioria dos remédios pensados para agir como psicodélicos nasce de um psicodélico conhecido. Em geral, químicos pegam uma molécula como a psilocibina ou o LSD, fazem alterações químicas pontuais e verificam se a versão modificada continua a acionar o mesmo receptor no cérebro. Há anos, essa busca tem ficado presa a um espaço de possibilidades bem limitado.
Um grupo de pesquisadores resolveu deixar de lado todos os psicodélicos já existentes e partir de um ponto mais simples: os aminoácidos presentes nas proteínas do dia a dia.
Eles expuseram essas moléculas à luz ultravioleta e coletaram o que se formou. Dentro desse “colhido”, havia algo que se comportou de um jeito totalmente inesperado.
Em busca de novas estruturas
O estudo foi realizado na University of California, Davis (UC Davis), onde Joseph Beckett, doutorando em química, vinha perseguindo uma questão direta.
“A pergunta que estávamos tentando responder era: ‘Existe toda uma nova classe de fármacos nessa área que ainda não foi descoberta?’”, disse Beckett.
Na maior parte do design de fármacos inspirado em psicodélicos, o ponto de partida é uma molécula conhecida - como psilocibina ou LSD - e o trabalho consiste em “mexer nas bordas”.
Beckett e o colega Trey Brasher, porém, queriam algo sem precedentes: nada de estrutura emprestada, nada de arcabouço existente para fazer engenharia reversa.
Construídos com luz
Para gerar candidatos inéditos, a equipe recorreu aos aminoácidos, os blocos fundamentais das proteínas. Eles combinaram vários aminoácidos com triptamina, uma molécula pequena que o corpo produz a partir do aminoácido triptofano. Em seguida, iluminaram as misturas com luz ultravioleta.
A luz desencadeou mudanças químicas, rompendo e refazendo ligações e dando origem a estruturas inteiramente novas. Cada composto trazia características que nenhum químico havia desenhado antes.
O procedimento inteiro usou materiais iniciais comuns e uma única fonte de luz de bancada. Em comparação com as reações de que a maioria dos pipelines de descoberta de fármacos depende, foi um caminho mais limpo e mais rápido.
Selecionando cinco vencedores
Da biblioteca obtida, o time modelou o quanto 100 dos compostos se ligariam ao receptor de serotonina no cérebro - o mesmo ativado por psicodélicos clássicos.
Trabalhos anteriores colocam esse receptor no centro dos efeitos de plasticidade cerebral que podem sustentar benefícios terapêuticos associados aos psicodélicos em quadros como depressão.
Cinco candidatos, segundo os modelos, pareciam fortes o bastante para testes em laboratório. O nível de ativação do receptor variou de cerca de 60% a mais de 90%.
O composto líder levou o receptor ao máximo de resposta possível - o mesmo teto alcançado pelos psicodélicos clássicos. A equipe deu um nome a ele: D5.
Os camundongos ficaram imóveis
Pela farmacologia padrão, um agonista pleno desse receptor deveria fazer um camundongo “tremelicando” a cabeça - um atalho experimental usado como indicativo de comportamento semelhante ao alucinógeno, empregado para triagem de candidatos em centenas de experimentos publicados.
O D5 ativou completamente o receptor, com a mesma intensidade de um psicodélico clássico. Ainda assim, os camundongos não fizeram o movimento. Nenhuma vez. O comportamento esperado simplesmente não apareceu.
E não foi só isso: o D5 chegou a suprimir tremores de cabeça que ocorreriam em outras condições. Foi essa parte que fez o grupo parar para olhar de novo.
Ele era um agonista pleno no receptor suspeito de causar a “viagem”, mas se comportava como um não psicodélico. Até esse experimento, ninguém havia relatado essa combinação a partir de um arcabouço químico totalmente novo.
Sem parente químico conhecido
É essa diferença que torna o achado relevante. Outros grupos já construíram versões modificadas de psicodélicos conhecidos que perdem as alucinações.
Um artigo recente, por exemplo, seguiu essa lógica com a ibogaína, um psicodélico derivado de um arbusto africano, e a “enxugou” até chegar a um composto mais simples e não alucinógeno.
Essas estratégias começam com uma molécula existente e vão aparando. O D5, ao contrário, nasce do zero. Sua estrutura não tem um ancestral direto entre os psicodélicos clássicos - por isso Brasher o descreveu como um novo arcabouço terapêutico.
Algo realmente novo é raro nesse canto da química medicinal. Na última década, a maioria dos candidatos foi feita de ajustes e variações sobre temas já conhecidos.
Ainda é um mistério
A equipe ainda não sabe explicar por que o D5 não induz o tremor de cabeça em camundongos. A hipótese de trabalho é que outros receptores de serotonina no cérebro possam estar amortecendo o sinal que normalmente produz alucinações - cancelando o efeito antes que ele se estabeleça.
Por enquanto, isso é apenas uma suposição, não uma medição. O próximo passo planejado é rastrear com quais outros receptores cerebrais o D5 interage.
A expectativa é que esse mapeamento mostre como cada receptor contribui para o efeito final e de onde, de fato, vem a supressão.
O que pode mudar
Se o resultado se sustentar em novos estudos com animais, as consequências para fármacos de plasticidade cerebral são concretas.
Esse receptor é o mesmo associado ao crescimento neuronal - um tipo de crescimento ligado à recuperação da depressão em ensaios clínicos publicados.
Um medicamento capaz de entregar esses benefícios sem provocar uma “viagem” seria mais fácil de dosar em casa, mais simples de testar em larga escala e mais viável para pacientes que não podem usar um psicodélico em potência total com segurança.
Esse último grupo é grande. Pessoas com histórico de psicose, por exemplo, ficam de fora da maioria dos estudos atuais. Um agonista pleno não alucinógeno poderia mudar quem tem acesso a essa classe de fármacos.
O trabalho também entrega um método para químicos. Combinar aminoácidos com triptamina e aplicar luz ultravioleta na mistura é rápido, barato e feito com ingredientes comuns. Outros laboratórios podem repetir a mesma receita com entradas diferentes e criar seus próprios candidatos.
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