Metilação de DNA e paramutação em camundongos desafiam as regras de Mendel

Quando dois camundongos carregam uma cópia não marcada de um gene, espera-se que os filhotes também herdem uma cópia não marcada.

A lógica parece direta: uma cópia vem de cada progenitor, combinando-se de maneiras previsíveis. Uma conta simples, um resultado supostamente confiável.

Para verificar se isso realmente se sustenta, pesquisadores acompanharam por três gerações de camundongos as marcas químicas que ligam ou desligam genes.

O que encontraram não bateu com o que os livros-texto sugerem.

Além das ervilhas de Mendel

A equipe quis medir com que frequência as regras clássicas de herança, na prática, permanecem válidas.

O foco foi em algo que Mendel não tinha como observar em suas plantas de ervilha: a metilação de DNA.

Essas marcas funcionam como um sistema de “interruptores” químicos: aderem ao DNA e ativam ou silenciam genes específicos sem alterar o código genético em si.

Elas podem estar em qualquer uma das duas cópias de um gene e podem ser transmitidas de pai e mãe para a prole.

O estudo foi co-liderado pelo Dr. Andrew Feinberg, Bloomberg Distinguished Professor na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, em parceria com colegas da Universidade Texas A&M.

Acompanhando a herança em tempo real

Para observar como as marcas se comportavam ao longo das gerações, os pesquisadores cruzaram três gerações de camundongos de laboratório - 26 no grupo fundador, 34 na geração seguinte e 19 na terceira.

De cada animal, os especialistas coletaram amostras de tecido do fígado e do músculo e leram tanto a sequência genética quanto o padrão de metilação nas mesmas moléculas de DNA.

Isso foi possível graças ao sequenciamento de leitura longa.

A técnica capta trechos muito maiores de DNA do que métodos mais antigos, permitindo que o grupo enxergasse marcas de metilação posicionadas longe dos genes que ajudam a regular.

Marcas químicas sem origem clara

A maior parte das observações seguiu o que Mendel preveria. Cerca de 93% dos padrões de metilação obedeceram às regras clássicas em alguma forma. Já os 7% restantes não obedeceram.

Na prática, isso correspondeu a aproximadamente 522 sítios em que as marcas fugiam do “roteiro”.

Além disso, 54 desses sítios mostraram algo ainda mais incomum: marcas de metilação presentes na prole que não apareciam em nenhum dos progenitores.

Em tese, quando dois camundongos não têm metilação em um ponto específico do genoma, seus filhotes deveriam surgir sem metilação naquele mesmo ponto.

Mas a equipe encontrou repetidamente descendentes com metilação nas duas cópias.

Evidência de paramutação natural

O resultado mais estranho envolveu um fenômeno chamado paramutação. Nesse caso, a metilação em uma cópia de um gene, de alguma forma, é copiada para a outra.

Assim, as duas cópias ficam marcadas - mesmo quando apenas um progenitor teria transmitido a marca.

Pesquisadores já haviam documentado isso em plantas, moscas e em camundongos geneticamente modificados - mas nunca em camundongos sem qualquer manipulação genética.

Uma possível ligação com a fertilidade

A paramutação apareceu em um gene que contribui para o desenvolvimento normal de espermatozoides em camundongos e humanos.

Trabalhos anteriores associaram a redução da função da versão humana desse gene à infertilidade.

Isso coloca o achado novo no radar da pesquisa em fertilidade - não como uma ligação definitiva, mas como um padrão que vale acompanhar.

A impressão genómica é um modo bem conhecido de a herança se desviar das regras de Mendel. Uma marca vinda da mãe silencia a cópia materna de um gene, ou uma marca vinda do pai silencia a cópia paterna.

Esse silenciamento depende de qual progenitor forneceu a cópia, e não de qual versão do gene seria “mais forte” ou “mais fraca”.

A equipe de Feinberg identificou mais cinco genes com esse comportamento, ampliando o que antes era um catálogo ainda pequeno no genoma do camundongo.

Pressão ambiental e epigenética

As marcas de metilação também podem surgir por influência de fatores externos ao genoma. Dieta, estresse e exposições ambientais já foram associados, em estudos anteriores, a mudanças nos padrões de metilação.

Parte dessas alterações pode ser transmitida aos descendentes. Isso torna os novos resultados incomuns.

Uma herança epigenética que se modifica em resposta ao ambiente poderia se espalhar por uma população mais rapidamente do que esperar por uma mudança aleatória na própria sequência do DNA.

"Padrões não mendelianos de herdar epigenética poderiam ser uma forma mais rápida de adquirir traços diversos ou novos do que alterações na própria sequência genómica, especialmente em resposta a pressões ambientais", disse Feinberg.

Ampliando as regras da herança

Até este estudo, a paramutação em mamíferos era vista como uma curiosidade de laboratório, gerada apenas por engenharia genética direta.

Aqui, os camundongos mostraram o processo ocorrendo espontaneamente, em um genoma que ninguém havia alterado.

Feinberg e seus colegas agora planejam aplicar a mesma estratégia a dados genómicos humanos.

A equipe vai procurar padrões semelhantes em famílias, para confirmar se esse tipo de herança também ocorre em pessoas do mesmo modo que acaba de ser observado em camundongos.

Geneticistas clínicos que investigam doenças hereditárias podem se beneficiar de ler, lado a lado, tanto a sequência do DNA quanto o padrão de metilação quando as explicações genéticas padrão não dão conta.

Se uma condição se repete em uma família sem uma causa genética evidente, a resposta pode estar em uma camada que as ferramentas tradicionais de sequenciamento simplesmente não acessam.

Crédito da imagem: design de arte por Michael Koldobskiy e Andrew Feinberg, ilustração por Kate Zvorykina