Cientistas acreditavam já ter decifrado uma das proteínas mais importantes para o crescimento do câncer. Um novo estudo indica que essa proteína - chamada MYC - pode exercer uma segunda função: ajudar células tumorais a reparar danos no DNA provocados pela quimioterapia. Isso pode esclarecer por que alguns tumores resistem ao tratamento melhor do que se esperava.
Dentro das células, o MYC funciona como um interruptor de crescimento, pressionando células tumorais a se multiplicarem quando deveriam parar. Depois de quatro décadas de pesquisa e milhares de estudos publicados, parecia que sua atuação no câncer estava totalmente mapeada.
Só que esse retrato era incompleto. Além de acelerar o crescimento, o MYC pode estar consertando justamente o dano ao DNA que muitos tratamentos anticâncer tentam causar.
Um padrão inesperado
Por décadas, a visão predominante sobre o MYC no câncer foi direta: ele fica no núcleo, ativa genes e ordena que as células cresçam, se dividam e aumentem o consumo de combustível.
Esse papel transformou o MYC em um dos principais “vilões” da biologia do câncer. Ainda assim, Rosalie Sears, Ph.D., que lidera um laboratório de câncer na Oregon Health & Science University (OHSU), voltava sempre ao mesmo enigma.
Os tumores com maior atividade de MYC não apenas cresciam com rapidez. Eles também sobreviviam a terapias feitas para destruí-los - sinal de que havia algo mais acontecendo.
Reparo de DNA por MYC é revelado
Células cancerosas sofrem quebras no DNA o tempo todo. Elas crescem de forma tão acelerada e desordenada que o genoma se danifica continuamente, e a resposta usual da célula é enviar proteínas de reparo até o ponto da quebra.
Sears e sua equipe observaram que o MYC também aparece nessas quebras - mas não para ligar genes, e sim de forma física. A proteína se posiciona exatamente onde o DNA está rachado e ajuda a reunir a maquinaria necessária para o conserto.
O primeiro autor, Gabriel Cohn, Ph.D., conduziu os experimentos no grupo de Sears. Usando um método que emite sinal quando duas proteínas se encontram perto de um DNA rompido, ele viu o MYC e o “time” de reparo convergirem para o mesmo local.
O achado altera a visão tradicional do MYC como um regulador exclusivamente genético. Até então, nenhum trabalho havia colocado a proteína fisicamente em um ponto de quebra do DNA.
Uma marca, duas funções
Essa função de reparo só se ativa quando o MYC carrega uma modificação química específica.
Uma pequena marca de fosfato - presa em um único ponto da proteína - transforma o MYC em um recrutador de reparo.
Sem essa marca, o MYC retorna ao seu papel já estabelecido de ativar genes. Com ela, a proteína passa a ir direto para o DNA quebrado e a contribuir para “costurar” a fita de volta.
As duas atividades coexistem na mesma proteína e são ligadas ou desligadas por um marcador químico que não passa de alguns átomos. Essa modificação única define qual tarefa o MYC executa dentro de uma célula tumoral.
Recrutando proteínas de reparo
Quando o MYC modificado chega a uma fita rompida, ele leva consigo duas proteínas de reparo. Uma delas é a BRCA1 - bem conhecida por sua relação com câncer de mama e de ovário hereditários. A outra, RAD51, ajuda a recompor as fitas quebradas.
Ambas são peças centrais para corrigir o tipo de quebra de DNA que a quimioterapia provoca. Já células projetadas com uma versão de MYC incapaz de receber a marca de fosfato não conseguiram recrutar nenhuma das duas.
Sem BRCA1 ou RAD51 no local, o reparo travou e mais células morreram. Esse resultado confirmou que a marca de fosfato é indispensável para o MYC montar a maquinaria de reparo.
Impacto no câncer pancreático
O efeito foi mais marcante no câncer pancreático - o mais letal entre os principais cânceres, com sobrevida em cinco anos ainda abaixo de 20%.
Com amostras tumorais e células cultivadas a partir de biópsias de pacientes, a equipe confirmou que tumores pancreáticos com a maior atividade de MYC também exibiam o maquinário de reparo mais ativo. Esses mesmos pacientes, em geral, apresentavam os piores desfechos - menor sobrevida e menos respostas duradouras aos tratamentos.
A descoberta acrescenta uma camada a um cenário já sombrio. O câncer pancreático resiste à maioria das terapias padrão, e o reparo de DNA mediado por MYC pode ser uma das razões pelas quais tumores resistentes retornam tão rapidamente.
Desvendando um alvo difícil
O MYC é chamado de “intratável” com fármacos (undruggable) praticamente desde que foi identificado. A estrutura da proteína é flexível, sem um “bolso” óbvio para um medicamento se encaixar.
Além disso, desligá-lo em todo o corpo também prejudica células saudáveis. Essa dificuldade tem atrapalhado, por muito tempo, as tentativas de criar medicamentos direcionados ao MYC.
“MYC é um dos dois oncogenes mais importantes em todo o câncer humano”, disse Sears.
O novo resultado sugere uma oportunidade mais específica. Um fármaco que desative apenas a marca química que envia o MYC para o DNA quebrado poderia tirar de tumores resistentes seu benefício oculto - sem interferir nas funções cotidianas do MYC em tecidos saudáveis.
O que muda para o tratamento
Pesquisadores da OHSU estão testando, em um estudo clínico para câncer pancreático avançado, o primeiro medicamento a bloquear diretamente o MYC. Os pacientes fazem biópsias antes e depois de receber um fármaco chamado OMO-103, permitindo que a equipe acompanhe como o bloqueio do MYC altera os tumores em pessoas.
Até este estudo, ninguém havia demonstrado que o MYC ajuda fisicamente a reparar o dano ao DNA gerado pela quimioterapia. A proteína, em teoria, nem deveria estar no local.
Isso muda o manual de tratamento de cânceres impulsionados por MYC. Esses tumores não estão apenas crescendo mais rápido do que as terapias conseguem eliminá-los - eles podem estar se remendando enquanto os medicamentos ainda estão em ação.
Eliminar essa função “secreta” de reparo pode tornar vulneráveis alguns dos cânceres mais difíceis de tratar.
Comentários
Ainda não há comentários. Seja o primeiro!
Deixar um comentário