As reservas de glicose no cérebro podem ter um peso muito maior na degeneração patológica dos neurónios do que os cientistas supunham, o que abre espaço para novas abordagens terapêuticas em doenças como o Alzheimer.
O Alzheimer é uma tauopatia, isto é, um quadro marcado por acumulações nocivas de proteínas tau no interior dos neurónios. Ainda assim, permanece a dúvida: esses depósitos são a causa do problema ou aparecem como consequência da doença? Um estudo recente acrescenta uma peça importante a esse puzzle ao mostrar interações relevantes entre a tau e a glicose na sua forma armazenada, o glicogênio.
A investigação foi conduzida por uma equipa do Buck Institute for Research on Aging, nos EUA, e traz uma nova perspetiva sobre o papel do glicogênio no cérebro. Até aqui, ele era visto sobretudo como uma reserva energética de apoio para o fígado e os músculos.
"Este novo estudo desafia essa visão, e fá-lo com implicações marcantes", afirma o biólogo molecular Pankaj Kapahi, do Buck Institute. "O glicogênio armazenado não fica apenas parado no cérebro; ele participa da patologia."
Glicogênio no cérebro e degeneração neuronal no Alzheimer
A partir de associações já descritas entre glicogênio e neurodegeneração, os investigadores encontraram sinais de níveis excessivos de glicogênio tanto em modelos de tauopatia criados em moscas-da-fruta (Drosophila melanogaster) como em células cerebrais de pessoas com Alzheimer.
Interação entre tau, glicogênio e a enzima GlyP
Ao aprofundar as análises, a equipa identificou um mecanismo central: as proteínas tau atrapalham a degradação e o uso normais do glicogênio no cérebro. Esse bloqueio contribui para o acúmulo perigoso de tau e de glicogênio e, além disso, enfraquece barreiras protetoras de defesa dos neurónios.
Um ponto decisivo nessa interação é a atividade da glicogênio fosforilase, ou GlyP - a principal enzima responsável por converter glicogênio em combustível utilizável pelo organismo. Quando os investigadores aumentaram a produção de GlyP nas moscas-da-fruta, as reservas de glicogênio voltaram a ser aproveitadas, o que ajudou a conter danos celulares.
"Ao aumentar a atividade de GlyP, as células cerebrais conseguiram desintoxicar melhor as nocivas espécies reativas de oxigênio, reduzindo assim os danos e até prolongando a vida das moscas no modelo de tauopatia", diz o biólogo do Buck Institute Sudipta Bar.
Dieta, 8-Br-cAMP e possíveis ligações com agonistas do receptor GLP-1 como o Ozempic
A equipa também quis verificar se uma dieta restrita - já relacionada a melhores indicadores de saúde cerebral - poderia ajudar. Quando moscas-da-fruta com tauopatia foram colocadas numa dieta com baixo teor de proteína, viveram mais e apresentaram menos danos cerebrais. Isso sugere que a mudança metabólica provocada pela dieta pode favorecer o aumento de GlyP.
O conjunto de resultados chama a atenção, sobretudo por apontar um caminho para enfrentar, no cérebro, tanto a agregação de glicogênio como a de tau. Além disso, os investigadores desenvolveram um fármaco baseado na molécula 8-Br-cAMP para reproduzir os efeitos da restrição alimentar; nos ensaios, a intervenção provocou efeitos semelhantes nas moscas.
O estudo pode ainda dialogar com pesquisas sobre agonistas do receptor GLP-1, como o Ozempic, desenvolvidos para o controlo da diabetes e para redução de peso, mas que também vêm a mostrar potencial para proteção contra a demência. Segundo os investigadores, isso pode ocorrer porque esses medicamentos interagem com uma das vias do glicogênio.
"Ao descobrir como os neurónios gerem o açúcar, podemos ter revelado uma nova estratégia terapêutica: uma que mira a química interna da célula para combater o declínio associado ao envelhecimento", afirma Kapahi.
"À medida que a sociedade continua a envelhecer, descobertas como estas dão esperança de que compreender melhor - e talvez reequilibrar - o código oculto do açúcar no cérebro possa desbloquear ferramentas poderosas para enfrentar a demência."
A investigação foi publicada na Nature Metabolism.
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